Действие игры разворачивается в городе Фортуна (англ. Fortune), которым руководит Орден Меча, поклоняющийся Темному Рыцарю Спарде и защищающий город от демонов.
События игры начинаются с того, что во время утренней молитвы в храм врывается Данте, который убивает Его Святейшество, лидера Ордена, а также большинство рыцарей. Остановить убийцу удается новому герою — Неро. После нападения начинается массовая атака демонов на город. Пока другие рыцари пытаются противостоять им, Неро следует по следам Данте, чтобы убить его. Он направляется в заснеженные горы, в замок Ордена, внутри которого находит тайную лабораторию. Тем временем Санктус, Его Святейшество, «пробуждается», обретя после воскрешения новые силы.
В лаборатории Неро сталкивается с Агнусом — подпольным ученым Ордена. Поначалу творениям Агнуса удается одолеть Неро. Однако внутри героя просыпается демон, который позволяет ему не только выжить, но и открыть в себе новые способности благодаря мечу «Ямато». Из замка Неро отправляется в леса Фортуны. В это время Санктус устраивает собрание. Услышав сказанное Агнусом, Санктус велит Кредо найти Неро и привести его к нему.
Тем временем Неро пересекает лес и направляется к главному зданию Ордена. На подходе ко дворцу Неро сталкивается с Кредо. На вопросы Неро о том, что же происходит на самом деле, Кредо «отвечает» агрессивной атакой. Увидев силу Неро, Кредо принимает свою демоническую форму, однако это не спасает его, и он терпит сокрушительное поражение. Неожиданно появляется Кирие, которая видит, как Неро избивает Кредо, и замечает демоническую руку Неро. Вдобавок к этому её берет в заложники Агнус, чтобы манипулировать Неро. Неро бежит вслед за ними, но творения Агнуса уносят Кирие из дворца.
Неро продолжает свой путь, уйдя вглубь дворца. В покоях Санктуса он вновь сталкивается с Данте, которому нужен меч Ямато. Неро вступает с ним в бой, но проигрывает. Несмотря на это, Данте позволяет Неро взять меч. После этого герой попадает к статуе Спасителя, наверху которой находится Санктус, удерживающий Кирие. Неро нападает на Санктуса и почти одолевает его, но тот использует Спасителя, чтобы победить Неро и заключить его внутри статуи-божества. Кредо пытается вызволить Неро, но получает удар Ямато в грудь. Спаситель поглощает Неро и его энергию. Орден же получает Ямато, с помощью которого наконец удается выпустить и подчинить демонические орды.
Пока Неро в заточении, в дело вступает Данте. Так как Спаситель находится в самом городе, сыну Спарды приходится проделать обратный путь: из главного дворца, через лес и заснеженные горы, в Фортуну. При этом Данте уничтожает всех боссов, которых Неро лишь загонял обратно в преисподнюю, при этом уничтожая врата, из которых они появляются. Последним делом он забирает назад Ямато и уничтожает последние врата. Теперь его цель — Спаситель. Данте вступает с ним в бой. Ему удается ослабить его и отправить Ямато прямо внутрь создания, чтобы вызволить Неро. Последний освобождается и направляется за Санктусом.
Пока Данте сражается со Спасителем, Неро приходится преодолеть хитрую систему внутри существа, чтобы дойти до Санктуса. Используя Ямато, Неро побеждает Его Святейшество и освободить Кирие. Несмотря на это, Санктус сливается со Спасителем, чтобы попытаться убить Неро. Чтобы окончательно уничтожить Санктуса, Неро использует всю мощь своей демонической руки. После этого Данте уходит, оставив Неро меч Ямато.
После финальных титров следует небольшая юмористическая сцена, из которой мы видим, что «усилия» Данте не окупились (его часть выручки оказалась крайне скудна). Тем временем в офис поступает звонок с новым заказом.
